【1】病態

　ゴーシェ病（Gaucher disease）は、細胞内リソソーム(ライソゾーム)において加水分解酵素であるβ-グルコセレブロシダーゼ活性が正常値より不足あるいは欠損しているため、この酵素で本来分解されるべき糖脂質のグルコセレブロシドが肝臓、脾臓、骨髄(マクロファージ)などに蓄積する先天性代謝異常疾患です。
　そのため、肝臓、脾臓などの臓器の腫大や、骨髄では、造血能の低下やゴーシェ細胞(Gaucher cell)の増加が認められます。また、脾腫に伴い、赤血球や血小板の破壊が亢進し、貧血や血小板減少症などが認められます。骨症状としては、骨髄にゴーシェ細胞が蓄積し、骨髄内の機械的閉塞や、血管攣縮、血栓症、血流障害等による激しい痛み、局所的虚血性壊死や、骨幹細胞部での骨造成プロセスの障害による変形がみられ、病的骨折や、骨髄炎等の合併症がみられることがあります。神経症状としては、精神運動発達遅延、けいれん、頸部後屈、開口困難、斜視、呼吸不全などがみられます。わが国では約100名の患者様が確認されています。
　臨床所見により1型（慢性非神経型, 成人型）、2型（急性神経型, 乳児型）、3型（亜急性神経型, 若年型）に分類され、このうち1型においては酵素補充療法が標準的治療法として確立されています。しかし、2型、3型に関しては、大量の酵素を補充することにより一部に有効性が報告されているものの、神経症状を含め今後解決すべき問題点も多く、基礎研究および臨床研究には、さらなる発展が期待されています。

【2】症状

a）肝・脾腫

　糖脂質（グルコセレブロシド）が蓄積することにより、臓器の腫大が認められます。

b）貧血、血小板減少症

　骨髄のゴーシェ細胞が増加することによる造血能の低下や、脾腫による赤血球、血小板の破壊の亢進がみられます。

c）骨症状

　骨髄にゴーシェ細胞が蓄積し、骨髄内の機械的閉塞、血管攣縮・血栓症、血流障害等による激しい痛み、局所的虚血性壊死や、骨幹細胞部での骨造成プロセス障害による変形がみられます。骨皮質が圧迫され薄くなり、病的な骨折や、骨髄炎等の合併症を引き起こします。

d）神経症状

　精神運動発達遅延、けいれん、頸部後屈、開口困難、斜視などがみられます。

【3】臨床分類

【4】酵素補充療法

　ゴーシェ病は、β-グルコセレブロシダーゼという酵素がリソソーム内でつくられないために、糖脂質(グルコセレブロシド)を分解することができず、そのためグルコセレブロシドが体内に蓄積してしまう遺伝性の代謝異常疾患です。
　酵素補充療法は、この欠損している酵素を製剤化して体外から点滴で補充し、蓄積している糖脂質(グルコセレブロシド)を分解する治療法です。本邦では1998年3月にイミグルセラーゼ（遺伝子組換え）がゴーシェ病の治療薬として認可を受けており、セレザイム^®として販売されています。
　現在（2007年7月）、本邦では約90名の方が酵素補充療法を受けています。

a) 用法・用量

　投与量は、2週間に1回、イミグルセラーゼ（遺伝子組換え）として体重１kg当たり60単位を１単位/ kg/分を超えない注入速度で投与します。1回の投与には、1時間から2時間ほどかかります。
　また、一定期間投与した後に治療効果を判定し、良好な改善状態が持続してみられた場合には、維持用量として初期量より減量する場合があります。

b) セレザイム^®（イミグルセラーゼ）の副作用
　日本における臨床試験及び市販後の安全性定期報告により報告された症例54例中、14例(25.9%)に副作用が認められました。その主なものは、嘔気、嘔吐、蕁麻疹、発疹、白血球増加各2例(3.7%)でした。
　海外の症例2365例中、約9.8%に副作用が認められています。過敏症を示唆する副作用は約4.4%、その他の副作用は約5.4%で認められました。報告された主な副作用は以下の通りです。

１）重大な副作用

　アナフィラキシー様反応:アナフィラキシー様反応(そう痒感、潮紅、蕁麻疹、血管浮腫、胸部不快感、呼吸困難、喘鳴、血圧低下、チアノーゼ等の過敏反応)があらわれることがあります。

２）その他の主な副作用

　�@過敏症　蕁麻疹、発疹、そう痒感、潮紅
　�A消化器　嘔気、嘔吐、腹痛、下痢
　�B循環器　頻脈
　�C皮膚　　紅斑、湿疹、爪変形、一過性の末梢牲浮腫
　�D全身症状　頭痛、倦怠感、発熱、疲労、悪寒、背部痛、めまい
　�E血液系　白血球増加、赤血球減少、ヘモグロビン減少
　�F注射部位　不快感、掻痒感、灼熱感、腫脹及び無菌性膿瘍
　�G肝臓　AST(GOT)上昇、ALT(GPT)上昇

【5】骨髄移植療法

　酵素活性の異常を伴った血液細胞を正常な血液細胞に置き換える治療法です。骨髄移植が成功すれば、肝脾腫、血小板減少、骨痛等の骨症状の改善がみられますが、神経症状に対する明らかな結論は得られていません。また、ドナーの選択が困難であることや合併症の程度を考えた場合、1型（成人型）においては酵素補充療法が標準的な治療法と考えられます。

【1】病態

　ファブリー病 (Fabry disease)は、細胞内リソソーム(ライソゾーム)の加水分解酵素であるα-ガラクトシダーゼ(α-GAL)活性が正常値より不足あるいは欠損しているため、この酵素で本来分解されるべき基質のグロボトリアオシルセラミド(GL-3)などの糖脂質が主に血管内壁に蓄積する先天性代謝異常疾患です。
　そのため、さまざまな臨床症状がみられます。
　心臓や腎臓などの組織や複数の臓器の機能が進行的に障害され、また、発汗障害や四肢末端痛、被角血管腫、角膜混濁などがみとめられます。
　例えば、発汗機能が障害され、体温調節ができないため、暑さや寒さに対する適応が困難となります。
　また、腎機能の悪化にともない血液透析を導入する場合や、心筋障害、冠血管障害のため重篤な不整脈が出現し、ペースメーカーの植込みが必要となる場合があります。臨床所見や臓器障害、性別により古典型、亜型（心ファブリー, 腎ファブリー）、ヘテロ型に分類されています。

【2】症状

　グロボトリアオシルセラミド(GL-3)は血管内皮細胞をはじめ、全身の細胞に蓄積し、時間の経過とともに悪化します。
　下記に示す症状にも個人差があり、症状は疾患の進行によって変化してゆきます。

a）消化管症状

　胃腸障害:食後の腹痛や下痢、嘔気、嘔吐など。

b）神経症状

　四肢疼痛：手先、足先に発作的な疼痛が生じ、数分から数時間持続します。また、持続的な感覚異常（鈍くなる・しびれる・チクチクする）も起こることがあります。
　聴覚低下:内耳神経にグロボトリアオシルセラミド(GL-3)が蓄積することにより、聞こえにくく、耳鳴りが生じることがあります。

c）皮膚症状

　被角血管腫：赤紫色の発疹が、胸部、腹部、臀部、陰部、大腿などに出現します。痛みやかゆみはないと言われています。
　低・無汗症：発汗機能が障害され、汗をかきにくくなり、体温調節ができなくなります。

d）眼症状

　角膜混濁：角膜に渦巻き状の混濁が確認されます。一般的には視力には影響がないと言われています。
　他には、結膜および網膜の血管病変、ならびに水晶体の混濁などが認められます。

e）腎機能障害

　尿中のタンパク量が増加し、その後、腎不全にまで至る場合があり、重篤な臓器障害の一つです。

f) 心機能障害

　心肥大や心筋梗塞、弁膜異常などを呈し、腎不全と同様に重篤な臓器障害の一つです。

g) 脳血管障害

　脳梗塞や脳出血を起こし、記憶障害や運動麻痺を来たす場合があります。

h）精神障害

　うつ症状をきたすこともあります。

【3】臨床分類

【4】酵素補充療法

　ファブリー病は、α-ガラクトシダーゼという酵素が細胞内リソソーム(ライソゾーム)で作られないために、糖脂質(グロボトリアオシルセラミド)を分解することができず、そのためグロボトリアオシルセラミドが体内に蓄積してしまう疾患です。
　酵素補充療法は、この欠損している酵素を製剤化して体外から点滴で補充し、蓄積している糖脂質を分解/代謝する治療法です。
　米国では、1998年に遺伝子組換えヒトα-ガラクトシダーゼによる臨床試験が開始され、2003年に承認、販売されています。
　本邦では、1999年に希少疾病用医薬品の指定を受け、2000年に臨床試験が開始され、2004年1月に厚生労働省により承認され、同年4月に販売されました。現在（2007年7月）、本邦では約300名の方が酵素補充療法を受けています。

a) 用法・用量

　投与量は、2週間に1回、アガルシダーゼ ベータ（遺伝子組換え）として体重１kgあたり１mgを、1分間に0.5mgを超えない注入速度で投与します。1回の投与には、2時間から3時間ほどかかります。

b) ファブラザイム^®（アガルシダーゼ ベータ）の副作用

　国内で行われた第2相試験では、13例中8例に副作用(臨床検査値異常変動を含む)が認められました。主な副作用は投与関連反応(Infusion-associated reaction; IAR, 点滴投与に伴う生体に有害なアレルギー反応)と考えられる悪寒5例(38%)、発熱4例(31%)、倦怠感、呼吸困難、鼻炎、高血圧各2例(15%)でした。
　海外における報告でも同様に、悪寒、鼻炎、温度感覚変化(冷感)、発熱等の副作用が認められました。

１）重大な副作用

　発熱反応、心血管系症状、過敏症、消化管症状、四肢の疼痛を投与中に起こすことがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には点滴速度を下げ、抗ヒスタミン剤、解熱鎮痛剤、副腎皮質ホルモン剤等の投与を考慮します。

２）その他の主な副作用

　�@全身　倦怠感、胸痛、疼痛
　�A消化器　嘔気、嘔吐、腹痛、下痢
　�B眼　流涙異常
　�C神経　振戦、めまい
　�D血液系　好酸球増加症
　�E注射部位　不快感、掻痒感、腫脹及び無菌性膿瘍

【1】病態

　糖原病�U型/ポンペ病(Pompe病)は、細胞内リソソーム(ライソゾーム)の加水分解酵素である酸性α-グルコシダーゼ（GAA）活性が正常値より不足あるいは欠損しているため、この酵素で分解されるグリコーゲンが筋細胞内に蓄積する先天性代謝異常疾患です。
　そのため、肺を支える筋肉である横隔膜や胸郭の周りの筋力が障害されることにより、呼吸困難が認められます。また、進行性の筋力低下にともなう歩行障害もみられます。
　糖原病�U型/ポンペ病は、発症年齢によって主に2つの病型、すなわち乳児発症型および遅発型に分類されています。(他に、小児型、小児型、成人型の3つに分類する場合があります。)
　糖原病�U型/ポンペ病を有する出生児の約3分の1は、乳児発症型であると推定されています。一方、残りは遅発型であり、その中には生涯の後半まで徴候および症状が現れない場合もあります。

【2】症状

a） 乳児発症型

　2つの型のうち、乳児期の発症は重症であり、その予後は不良であるとされています。糖原病�U型/ポンペ病の影響は生後2、3ヵ月以内に現れ、通常は著しい心肥大などの徴候および症状が劇的に進行します。乳児期に糖原病�U型/ポンペ病を発症した場合、筋緊張の低下を伴い、「フロッピーベビー」と呼ばれ歩行ができないことが多く、ほとんどの場合、人工呼吸器が必要となります。また、健常な体重増加および体重維持が難しく、「成長不良」と診断される場合もあります。生命機能を支える筋肉が急速に障害を受けると、生後1年以内に心呼吸不全により亡くなることがあります。

b） 遅発型

　遅発型は、小児期から成人後期まで、いずれの時期にも発症します。症状は乳児期に比べ、緩慢に進行する傾向があり、また、個々の患者様によって症状が多岐にわたります。比較的、症状が軽い患者様がいる一方、最終的に車椅子および呼吸器（呼吸）補助が必要となる方もみえます。一般的に、遅発型の発症年齢が若いほど、症状および進行はより重症となり、進行性の呼吸不全を呈します。

【3】臨床分類

【4】酵素補充療法

　糖原病�U型/ポンペ病は、酸性α-グルコシダーゼ（GAA）という酵素が細胞内リソソーム(ライソゾーム)で作られないために、この酵素で分解されるグリコーゲンが筋細胞内に蓄積する先天性代謝異常疾患です。
　酵素補充療法は、この欠損している酵素を製剤化して体外から点滴で補充し、蓄積しているグリコーゲンを分解する治療法です。
　米国では、2003年にチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞由来の遺伝子組換えヒト酸性α-グルコシダーゼ（rhGAA）による臨床試験が開始され、2006年4月に承認されています。
　本邦では、2006年2月に希少疾病用医薬品の指定を受け、2007年4月に厚生労働省によりアルグルコシダーゼ アルファ（遺伝子組換え）として承認され、同年6月にマイオザイム^®として販売されました。

a) 用法・用量

　投与量は、2週間に1回、アルグルコシダーゼ アルファ（遺伝子組換え）として体重１kgあたり20mgを点滴静脈内投与します。1回の投与には、3時間から4時間ほどかかります。

b) マイオザイム^®（アルグルコシダーゼ アルファ）の副作用

　外国における主要な臨床試験において本剤（20mg/kgまたは40mg/kg）が投与された糖原病�U型/ポンペ病患者39例中、副作用が報告されたのは24例（61.5％）で、主に投与関連反応(Infusion-associated reaction; IAR, 点滴投与に伴う生体に有害なアレルギー反応)でした。主な副作用は、発熱（25.6％）、酸素飽和度低下（17.9％）、蕁麻疹（15.4％）、潮紅（12.8％）、発疹（12.8％）、咳嗽（12.8％）、頻呼吸（12.8％）等でした。（承認申請時）

１）重大な副作用

　投与関連反応：本剤を投与中または投与後2時間以内に、蕁麻疹、発疹、潮紅、発熱、頻脈、咳嗽、酸素飽和度低下、頻呼吸等の投与関連反応が発現することがあります。これらの症状が発現した場合には、投与速度の減速または投与の一時中止、適切な薬剤治療（副腎皮質ホルモン剤、抗ヒスタミン剤、解熱鎮痛剤または抗炎症剤等）、もしくは緊急処置を行います。

２）その他の主な副作用

　�@皮膚　蕁麻疹、発疹
　�A血管　潮紅
　�B臨床検査　酸素飽和度低下
　�C全身　発熱
　�D呼吸器　咳嗽、頻呼吸
　�E消化器　嘔吐、悪心
　�F循環器　頻脈
　�G精神系　激越、易刺激性
　�H神経系 振戦